作者简介
第一作者：YuluZhang
通讯作者：NanLi,WeiPeng
第一作者单位：成都中医药大学
成都中医药大学（ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine）：
成都中医药大学建校于年，是新中国最早建立的四所中医药高等院校之一。原名成都中医学院，年更名为成都中医药大学。历经60余年的建设发展，已成为一所以中医药学科为主体、医药健康相关学科专业相互支撑、协调发展的特色鲜明的高水平中医药大学，四川省人民*府、教育部、国家中医药管理局共建高校，国家新一轮“双一流”建设高校。
抑郁症是一种全球常见的精神疾病，严重危害人类身心健康。随着社会的发展，压力的增加以及其他各种因素的作用，使得抑郁症的发病率逐年上升。但目前尚缺乏起效快、效果显著、副作用少的药物。一些来自传统天然草药的精油通常用于缓解抑郁和平静情绪，如薰衣草精油（Lavenderessentialoil）和菖蒲精油（Acorustatarinowiiessentialoil）。据报道，这些精油易于通过血脑屏障进入大脑，具有良好的抗抑郁作用且*副作用小。可作为治疗抑郁症的新选择。
抑郁症是一种普遍存在的精神疾病，对人类的生活质量有重大影响。WHO将重度抑郁症（MDD）列为全球疾病负担的第三大原因，并预计：到年该疾病将排在第一位。全世界有超过3.5亿人受到MDD的影响，其特点是情绪发生重大变化（持续抑郁或缺乏欣快感），并伴有明显的心理和体力变化，如嗜睡、厌食、主观疲劳、缺乏动力、感到内疚和绝望、难以集中注意力、出现自杀的想法和行为等。种种迹象表明抑郁症的治疗迫在眉睫。
挥发油又称精油，是一种挥发物，与水不混溶，大多具有芳香气味。精油对中枢神经系统的作用主要表现在镇痛、镇静、抗抑郁、抗惊厥、抗癫痫和保护脑组织方面。由于脂溶性高，精油易于通过血脑屏障（BBB），可以解决许多药物难以进入大脑的问题，因此可以在抗抑郁药中发挥更好的作用。此外，与化学抗抑郁药相比，天然药物精油具有多种药理成分，可达到多靶点治疗抑郁症的目的。既能保证抗抑郁作用，又能减少副作用，对于开发新型抗抑郁药物具有重要价值。
本综述阐述了抑郁症的分类、抑郁症的成因、天然药物精油的物质基础及相应的临床依据，进一步阐明了天然药物精油的抗抑郁作用及其作用机制，以期为开发疗效好、起效快、副作用小的抗抑郁药提供科学依据。
抑郁症的分类
导致抑郁症的因素有很多，根据不同分类方式可将抑郁症分为多种类型：根据抑郁的严重程度，可分为轻度抑郁症、中度抑郁症和重度抑郁症；根据抑郁是疾病类型还是反应类型，可分为内源性抑郁症和外源性抑郁症；根据生物遗传学，可分为原发性抑郁症和继发性抑郁症，此外，原发性抑郁症根据临床表现可分为迟发性抑郁症和激越性抑郁症；根据疗效、脑改变和发病机制，可分为A型抑郁症（低肾上腺素功能）、B型抑郁症（低血清素功能）和C型抑郁症（低肾上腺素和血清素功能）；根据发病年龄可分为青少年抑郁症、中年抑郁症和老年抑郁症。导致抑郁的因素见下表。
植物精油的结构及分类
精油是一种具有芳香气味和挥发特性的油状液体，可以通过水蒸气蒸馏获得，大多数为无色或淡*色，有特殊气味（多为香气）或刺激性味道，其不溶于水，完全溶于无水乙醇、乙醚、氯仿、油脂，一般可在室温下挥发。精油广泛存在于植物界，自然界中含有挥发油的科约有60个，包括蒜科、姜科、菊科、芸香科、伞形科、唇形科、樟科、木兰科、龙脑香科等。精油是植物次生代谢产物，主要存在于腺毛、油室、油管、分泌细胞或树脂通道中，分布于植物的根、茎、叶、花、果实、种子等部位。在化学结构上，精油可分为萜类、烷烃类、烯烃类、醇类、酯类、羰基类和羧基类化合物。
目前用于抗抑郁的植物精油有30多种，来自许多不同的科属，如唇形科、伞形科、芸香科、木犀科等。成分分析发现，大部分植物精油主要由单萜类和倍半萜类组成，部分植物精油主要由脂肪和芳香族成分组成。在实验中，通常将总挥发油作为研究的有效部位，其含有多种化学成分，能更好地代表原始植物的化学特性。这符合多组分作用于多靶点的模式，充分体现了精油复合配方的优点，使精油治疗疾病时能够对机体发挥整体调节作用。
天然植物精油的主要成分具有重要的抗抑郁作用，可分为单萜类、倍半萜类和芳香族化合物。它们的分子结构清晰，有助于质量控制和药理机制研究。有9种单萜、4种倍半萜和7种芳香族化合物具有明显的抗抑郁作用，多种精油具有相同的有效成分。其结构公式见图1、图2、图3。
虽然大部分具有抗抑郁活性的精油提取物的主要化学成分已通过化学分析得到了确定，但关于精油化学成分的抗抑郁研究数量有限，因此，有必要对精油提取物的主要化学成分进行系统的抗抑郁评价，为抗抑郁新药的开发提供依据。
植物精油的抗抑郁作用
调节单胺类神经递质
中枢单胺类神经递质异常与抑郁症密切相关。单胺类神经递质主要包括去甲肾上腺素、血清素和多巴胺。SchildKraut的CA理论认为，抑郁症的发生是由于大脑缺乏肾上腺素，而肾上腺素参与了抑郁症的形成。通过研究抑郁症患者脑内肾上腺素代谢物3-甲氧基4-羟苯基乙二醇及其受体的变化，发现肾上腺素缺乏是由于肾上腺素系统慢性刺激引起的继发性耗竭或内源性生成和释放异常所致。血清素与睡眠、觉醒、情绪和生理反应以及下丘脑内分泌调节有关。一些研究表明，抑郁症患者的血清素活性会在一些转运环节出现异常，血清素水平异常会引起神经递质受体信号通路的适应性变化，从而导致脑功能障碍和神经精神疾病。此外，抑郁症患者脑脊液中多巴胺代谢物的变化提示脑内多巴胺代谢物也与抑郁症有关。目前认为，神经递质一般不是单独起作用的，而是多个神经递质之间发挥协同作用，共同作用于抑郁症的形成、发生和发展。
研究发现给予柠檬精油(mg/kg,po)后，抑郁小鼠前额叶皮层、纹状体和海马中去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的浓度显著增加，说明了柠檬精油的抗抑郁作用。川芎精油能显著增加抑郁模型大鼠海马多巴胺、前额叶和纹状体肾上腺素含量，提示川芎精油的抗抑郁作用可能与增加前额叶和纹状体中的肾上腺素含量及海马中的多巴胺含量有关。细辛精油的抗抑郁作用机制与盐酸氟西汀相似，可能与单胺类神经递质血清素、葡萄糖（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA），尤其是血清素的增加有关。肉豆蔻精油可能通过抑制单胺氧化酶的活性，减少单胺类神经递质的降解，增加大脑中血清素、多巴胺、肾上腺素的含量来发挥治疗抑郁症的作用。此外，芳樟醇和β-蒎烯是两种具有抗抑郁活性的挥发性单萜，它们可以通过与单胺能系统的相互作用产生抗抑郁作用。
调整下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴
HPA轴异常是导致抑郁症的极其重要的原因之一。HPA轴在抑郁症的发病机制中起重要作用。当机体感受到外源性刺激时，糖皮质激素受体会介导HPA轴的负反馈调节，从而抑制HPA轴的过度应激反应。但长期的应激会导致HPA轴的异常活动，使糖皮质激素受体长期被高浓度的糖皮质激素激活，从而导致糖皮质激素受体的功能障碍，使大脑不同区域出现糖皮质激素受体抵抗和信号丢失。而高水平的糖皮质激素会对海马区造成一定的损伤，导致海马神经元锥体细胞退化，最终导致记忆功能下降，使抑郁症患者出现记忆障碍。
此外，下丘脑室旁核中的促肾上腺皮质激素释放激素神经元是HPA轴活动的中心驱动因素，抑郁症患者高水平的促肾上腺皮质激素释放激素神经元可减弱促肾上腺皮质激素的反应，进而降低垂体前叶促肾上腺皮质激素释放激素mRNA的表达和促肾上腺皮质激素释放激素结合蛋白的水平，导致HPA轴功能亢进。γ-氨基丁酸能神经支配可直接抑制下丘脑室旁核中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌，减少促肾上腺皮质激素的释放。在室旁核中，γ-氨基丁酸能神经支配的减少会削弱γ-氨基丁酸对CRH-IR神经元的抑制作用，进而激活HPA轴，从而导致抑郁。
沉香精油可以降低HPA轴上游调节剂促肾上腺皮质激素释放因子的基因表达，显著抑制大脑皮质和海马中促肾上腺皮质激素释放因子受体的基因转录和蛋白表达，降低HPA轴下游肾上腺皮质中促肾上腺皮质激素和皮质醇的浓度。此外，有研究发现佛手柑精油可能通过降低皮质酮应激反应和调节γ-氨基丁酸能神经传递来参与HPA轴活性的调节。而s-柠檬烯可以降低血清皮质酮浓度，抑制HPA的活性，这一过程可能是由γ-氨基丁酸受体介导的。
调节相关细胞因子，改善炎症
根据细胞因子假说，抑郁症是一种心理-神经-免疫性疾病，免疫系统在抑郁症中发挥重要作用。当前研究表明，肿瘤坏死因子-α、白介素-1β和白介素-6等促炎细胞因子与抑郁症的发生发展密切相关。促炎细胞因子可以刺激HPA轴释放糖皮质激素，从而产生或进一步加重应激反应。长期接触糖皮质激素还会降低外周免疫细胞对抗炎反馈的敏感性，从而导致炎症调节减弱。此外，核苷酸结合寡聚化结构域样受体3炎性小体在应激和抑郁的免疫炎症反应中也发挥着重要作用。受应激激活后，核苷酸结合寡聚化结构域样受体3炎症小体会裂解为成熟的半胱天冬酶-1，而白介素-1β前体裂解为成熟的白介素-1β，白介素-1β会通过抑制海马神经元的形成参与诱导抑郁症。
研究发现紫苏精油可显著降低慢性不可预测应激模型小鼠血清白介素-6、白介素-1β和海马肿瘤坏死因子-α水平，并提高5-羟基吲哚乙酸和血清素的水平，这可能与血清素反应和抗炎作用有关。还有研究证明，吸入苏合香精油可以产生显著的抗抑郁和抗焦虑作用，并降低血清中血管紧张素、白介素-6和肿瘤坏死因子-α的水平。此外，挥发性单萜香叶醇可能通过抑制NF-κB通路的激活，调控核苷酸结合寡聚化结构域样受体与核苷酸结合和炎症小体的表达，发挥潜在的抗抑郁作用。
调节神经可塑性
压力和其他负面刺激会导致抑郁和神经可塑性的变化。抑郁症对神经可塑性的影响涉及多个大脑区域，如海马、前额叶皮层和杏仁核。研究发现，与对照组相比，大剂量佛手柑（Fingeredcitron）精油可以通过上调慢性应激诱导的大鼠海马脑源性神经营养因子表达来干预慢性不可预测应激模型诱发的抑郁。罗勒精油（Basilvolatileoil）可以显著降低皮质酮水平，上调脑源性神经营养因子、糖皮质激素受体蛋白和基因的表达，减少海马神经元的萎缩和凋亡，增加星形胶质细胞和新神经元的数量，改善慢性不可预测应激模型诱发的抑郁症。β-细辛醚（β-asarone）作为菖蒲精油的主要成分，可显著上调海马反应元件结合蛋白的mRNA和蛋白表达，减少神经细胞的损伤，对抑郁症模型大鼠海马神经元产生保护作用，此外，吸入复方安神精油可以通过γ-氨基丁酸能系统起到镇静催眠作用。
有关天然药物精油抗抑郁的临床研究
薰衣草精油是最广泛用于缓解情绪障碍的精油之一。Silexan是一种由薰衣草精油制成的胶囊，在德国，这种药物已被注册为治疗焦虑和抑郁的药物。一项临床试验评估了Silexan的效果和安全性。结果表明，口服Silexan10周后，焦虑的典型伴随症状，如睡眠障碍、身体不适、常见病态抑郁或生活质量下降等均有改善，且与化学药物相比，Silexan没有出现镇静和戒断症状，在每日80或mg的剂量下也没有发生任何不良反应。
在一项临床试验中，名产后妇女被随机分为芳香疗法组和非芳香疗法组。芳香疗法组每8小时吸入3滴薰衣草精油，持续4周。在产后2周、1个月及3个月分别对研究组和对照组进行压力和抑郁评分。研究发现，使用薰衣草精油后，女性产后压力和产后抑郁的平均得分随着时间的推移而下降，说明薰衣草精油可以预防女性产后抑郁。
一项试点试验将茴香精油用于名患有肠易激综合征的抑郁症患者身上。患者随机分为茴香精油组、科尔珀明（colpermin）组和安慰剂组。给予4周的给药治疗，并在干预后2周进行了随访。与药物对照组和安慰剂组相比，茴香精油显著降低了肠易激综合征患者贝克抑郁量表Ⅱ的总分，提示患者的抑郁症显著改善。尽管结果显示茴香精油对减轻肠易激综合征患者轻中度抑郁症状有较好的效果，但其抗抑郁作用机制尚不清楚。
在一项随机对照临床试验中，基于神经内分泌和免疫功能障碍与心身或精神疾病的密切相关性，研究了通过刺激嗅觉系统持续吸入柑橘精油对成年男性抑郁症状的影响。该试验将患者分为柑橘精油吸入组和抗抑郁药对照组，结果表明柑橘精油和抗抑郁药物均可显著改善抑郁症，且柑橘精油治疗可以减少抗抑郁药物的用量。此临床试验表明，柑橘精油可以成为治疗抑郁症的潜在药物。
抗抑郁精油的给药途径
天然药物精油的特殊性质造成了独特的给药方式。芳香疗法作为精油治疗疾病中应用最广泛、认可度最高的方法，涵盖了涂抹法、揉搓法、贴敷法、漱口法、药浴法、吸入法等多种给药方式，随着医学的发展，其给药方式还在不断改进。上述给药方式通常涉及鼻腔、皮肤、肺、胃肠道等，往往结合使用，起到防治抑郁症的作用。
吸入途径
大脑主宰人的情绪活动，可以参与调节人的情绪和认知。可以通过大脑吸入药物来治疗情绪疾病。在功能上，嗅觉可以激发和诱发不同的情绪状态，不同的气味可以使自主神经系统产生不同的反应，情绪状态的变化也会影响嗅觉。因此，通过嗅觉系统调节情绪活动来治疗抑郁症具有很大的优势。在目前用于治疗精神疾病的药物中，气味剂可以更快、更有效地通过血脑屏障，产生协调、快速的反应。目前，常将精油稀释后通过嗅吸或香薰等方法给药，或将精油药材制成香囊，以缓解失眠、焦虑、抑郁等症状。
皮肤途径
精油可以促进药物的透皮吸收，通过皮肤给药可以达到外治内病的效果。一般来说，挥发性药物可以通过按摩、沐浴、熏蒸等方式给药，在高温高湿的情况下，皮肤的角质层可以被水分充分滋润，有利于有效成分进入体内，同时，皮下毛细血管的血流速度加快，可以促进药物吸收进入体循环，药物进入体循环后，作用于靶器官，最终通过皮肤、尿液或肠道排出。皮肤给药的最大优点是避免了药物对胃肠道和肝脏的损伤，与其他药物合用可以提高生物利用度。
此外，有报道提出，一般性皮肤病如银屑病、斑秃、痤疮、特应性皮炎及皮肤癣菌病患者抑郁症发病率较高。已证明富含抗氧化单萜的精油具有很强的抗真菌活性，如薰衣草精油、柑橘精油、紫苏精油等，可用于治疗皮炎、皮肤癣菌病等皮肤病。同时，良好的透皮吸收和抗抑郁作用可在抑郁症的治疗中发挥重要作用。因此，可以通过皮肤给药治疗伴有皮肤病的抑郁症或伴有抑郁症状的皮肤性疾病。
口服途径
将含有精油的药物制成各种剂型，通过消化系统给药达到防病保健的目的，是最常用的方法之一。含精油的芳香药材口服后可通过胃肠代谢进入全身循环，发挥局部或全身作用。研究发现柑橘精油可以影响消化道功能，调节肠道菌群平衡，情绪变化可以通过“肠道菌群-肠-脑轴”与消化道肠道菌群相互作用，肠道菌群可以调节血清素等神经递质的释放，影响HPA轴的活动，参与大脑情绪、认知和记忆的调节。结合脑肠轴理论，通过改善肠道微生物来防治抑郁症等神经精神疾病具有重要意义和应用前景。
总结：
综上所述，这些天然药物精油可能通过调节单胺类神经递质及其受体的异常表达、调节HPA轴的异常紊乱、提高海马神经元及相关信号通路的可塑性、降低炎症水平等方面发挥抗抑郁作用。与现有的抗抑郁药相比，精油*性低，且容易穿过血脑屏障。鼻腔吸入可能是精油更好地发挥抗抑郁作用的主要途径，可以充分体现精油的特性。因此，在设计给药途径和制剂时，应充分考虑药物的特点和优势。当前相关临床研究还很少，需要更多的临床试验，为使用具有潜在抗抑郁作用的精油治疗抑郁症提供科学依据。
参考文献
[1]ZhangY,LongY,YuS,etal.Naturalvolatileoilsderivedfromherbalmedicines:Apromisingtherapywayfortreatingdepressivedisorder[J].PharmacolRes.;:.原文链接：